痔垫（hemorrhoids）是位于直肠和肛管交界处的正常血管衬垫组织，具有协助控制排便的功能。当由于病理因素，痔垫出现肿胀、疼痛、瘙痒、出血等症状时，临床上称之为痔疮（hemorrhoidaldisease）。痔疮在人群中普遍存在，发病率随着年龄增长而增加。大多数痔疮患者症状较轻，无需医学处理，但是一部分症状严重的痔疮患者需要入院进行手术治疗，从而影响患者的生活质量与医疗负担。作为人群中的常见疾病，我们对痔疮的病因仍然所知甚少，相关分子病理机制研究的缺乏导致科学界对痔疮起因的判断仍停留在假设阶段。痔疮患者的家族聚集性以及遗传因素亦被提及，但为何特定人群对痔疮更加易感的原因仍未能被完全阐明。
图1:痔疮分期示意图。痔垫是肛门上方富含血管的衬垫组织。增大的痔垫常常伴有临床症状（分期II-IV），被称为痔疮。分期II级以上的痔疮只能通过手术干预去除。?ClemensFranke近日，Gut杂志在线发表了来自德国基尔大学临床分子生物学研究所、西班牙CICbioGUNE研究所、澳大利亚莫纳什大学、瑞典卡罗琳斯卡医学院等多个国际团队的合作研究成果：Genome-wideanalysisofindividualsprovidesinsightsintotheetiologyofhaemorrhoidaldisease，该研究对近万人群的遗传数据进行了深入分析，进而系统性地揭示了痔疮的遗传易感因素，并对痔疮的分子发病机制提供了全新见解。
在这项研究中，研究人员利用了来自欧洲及美国多个生物样本库（包括23andMe，UKBiobank等），对超过21万痔疮患者及72万健康对照人群的临床和遗传数据进行了全基因组关联分析（genome-wideassociationstudy,GWAS）以及荟萃分析，在基因组层面鉴定了个风险位点。研究人员进一步对上述个位点的关联风险基因进行了功能性遗传学解析。在综合了痔疮组织样本单细胞RNA测序（Single-cellRNAsequencing）的基因表达数据后，研究者发现这些风险基因主要在肠道及血管中表达，并且共同影响肠道平滑肌功能、组织上皮和内皮结构的发育及完整性。这些新发现从分子层面提示了痔疮，至少在一定层面上来源于肠道平滑肌、上皮组织以及结缔组织的功能失常。
同时，合作团队还报道了与痔疮存在显著性遗传关联的其他疾病。利用连锁不平衡评分回归（linkagedisequilibriumscoreregression,LDSC）的方法，研究者们发现痔疮与其他多种消化道疾病、心血管疾病以及精神心理疾病具有共同遗传易感成分，它们与痔疮的临床合并症关联也在丹麦国家疾病数据库（DanishNationalPatientRegistry，万人）中得到了验证。
最后，研究者们将万人群中的基因风险位点统计学信息汇总为多基因风险评分（polygenicriskscores,PRS），并在三个大型独立人群队列中评估PRS在痔疮诊断中的效能。在三个队列中，PRS较高的人群都伴随着显著增高的痔疮患病风险，并且PRS较高的痔疮患者也具有更早的发病年龄与更高的手术治疗率。
该研究首次在大型人群队列中对痔疮的遗传易感因素进行了全面分析，发现了个痔疮遗传易感位点，并提示了与痔疮发病风险相关的分子通路。这些成果部分揭示了痔疮的发病机制，并为今后痔疮患者的非侵入式诊疗手段提供了新思路。此外，该研究在独立人群队列中验证了PRS在痔疮患者风险分级评估中具有很高的应用价值，可作为指导痔疮患者饮食和生活习惯的重要遗传学依据。
这项研究工作由德国基尔大学临床分子生物学研究所所长AndreFranke教授、西班牙CICbioGUNE研究所MauroD’Amato教授共同发起，并由来自其他多家研究单位的合作者工作完成。澳大利亚莫纳什大学的郑腾昊博士、德国基尔大学临床分子生物学研究所的DavidEllinghaus博士和SimonasJuzenas博士为该文章的共同第一作者。
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